PHAARM MatchMaker®: inovação na descoberta de medicamentos
Por muito tempo, o princípio “one target, one drug” tem sido a estratégia dominante em fluxogramas de drug discovery, baseado na premissa que medicamentos direcionados para um único target biológico podem evitar efeitos colaterais, decorrentes da ligação com outros targets biológicos (efeitos off-target). Embora vários medicamentos single-target tenham sido clinicamente eficazes, a experiência mostrou que a seletividade excessiva pode, às vezes, ter eficácia limitada contra doenças complexas e até consequências fatais.
Ao longo das décadas, inovações e tecnologias de ponta geraram grandes quantidades de dados de bioensaios, movendo o campo de drug discovery para o big data. Muitos métodos in silico foram desenvolvidos para abordar o design de medicamentos multi-target orientado por dados. No entanto, a maioria dos exemplos in silico são orientados para um único target. Assim, há a necessidade de tecnologias inovadoras para lidar com dados complexos e transformá-los em informações úteis, oferecendo um meio para decisões baseadas em dados e o consequente desenvolvimento de medicamentos multi-target com ação de amplo espectro.
Para enfrentar os desafios e suprir tais necessidades, a InsilicAll com sua tecnologia nacional exclusiva e proprietária, entrega produtos de hard science em uma interface user friendly. Embarcados em plataforma SaaS integrada à inteligência artificial, é possível utilizar programas variados que, quando aplicados em conjunto, resultam em análises mais precisas e multifocais. Um dos nossos produtos é o PHAARM MatchMaker®, um software inovador que usa tecnologia de polifarmacologia de ponta para montar padrões de assinatura molecular e biológica exclusiva de um composto químico.
Essa abordagem inovadora combina química, biologia e toxicologia de maneira coesa e usa redes neurais profundas para inferir assinaturas moleculares, biológicas e toxicológicas para qualquer composto de interesse, mesmo quando pouca ou nenhuma informação experimental está disponível. Também visa disponibilizar as associações quantitativas de genes e doenças, propiciando a descoberta de novas substâncias e otimização hit-to-lead e lead optimization de substâncias com perfil polifarmacológico, diminuindo os efeitos colaterais e adversos.
Sistemas de deep learning explorados na descoberta de medicamentos multi-target.
(A) Uso do imatinib, um inibidor multiquinase, comercializado como modelo para avaliação dos padrões de “assinatura biológica” pelo PHAARM MatchMaker®. (B) Foi criado um scaffold hopping (template) para o target compound a partir do design de novo, com a modelagem generativa baseada em forma 3D, para obter os compostos gerados por IA com forma semelhante e características farmacofóricas. (C) Determinação da forma 3D e semelhanças eletrostáticas (ESP-Sim Carbo) para o projeto de compostos similares. (D) Geração dos padrões de “assinatura molecular e biológica” para novos compostos projetados com inibição multiquinase prevista. Os compostos compartilham uma grande subestrutura comum.
O uso de inteligência artificial e sistemas baseados em abordagens de machine learning e deep learning na fabricação de compostos que atingem vários targets – magic shotgun compounds, tem um enorme potencial para revolucionar o campo de drug discovery. Esses sistemas inteligentes permitem que os computadores criem novas estruturas químicas e revejam suas propriedades multi-target por um baixo custo e com eficiência de tempo.
No início do surto de SARS-CoV-2, em uma colaboração aberta para encontrar “medicamentos antigos” contra o vírus, empregamos o software PHAARM MatchMaker® para configurar o padrões de assinatura molecular e biológica, uma abordagem que poderia unir a química e a biologia no longo e difícil caminho da descoberta de medicamentos. Outros exemplos de casos de uso do software incluem: (a) modelos de exploradores de terapia focados em doenças ou multi-targets, bem como afinidade off-target; (b) encontrar oportunidades de reaproveitamento de medicamentos, pesquisando assinaturas biológicas com características de polifarmacologia compartilhadas; (c) scaffold hopping para encontrar novos produtos químicos não patenteados com propriedades semelhantes ou superiores aos respectivos compostos aprovados para uso clínico; e muitos outros, leia mais sobre eles em nosso artigo “Artificial intelligence systems for the design of magic shotgun drugs”.
Com a capacidade de identificar e analisar essas relações complexas, nosso software fornece um recurso valioso para pesquisadores e profissionais que trabalham na área de desenvolvimento de medicamentos e toxicologia preditiva, oferecendo uma compreensão abrangente do perfil toxicológico multibiológico de um produto químico, incluindo sua resposta potencial a doenças específicas.
