A genotoxicidade das nitrosaminas vem sendo amplamente estudada nos últimos anos, órgãos regulatórios como Food and Drugs Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) e Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) já emitiram uma série de resoluções acerca desse composto cujos predecessores podem ser encontrados largamente no meio ambiente além de IFAs e medicamentos.

A perspectiva do FDA em reação às impurezas

Em fevereiro de 2021, a FDA emitiu uma orientação destinada a prevenir níveis inaceitáveis da impureza em produtos farmacêuticos, com prazo para ser concluída no dia 31 de março do mesmo ano, toda avaliação de risco deveria ser realizada.

Tal urgência é explicada devido a classificação das nitrosaminas como potenciais ou prováveis ​​carcinogênicas. Na mesma orientação contava as descrições das condições sob as quais as nitrosaminas podem contaminar os medicamentos.

Prováveis origens de formação de nitrosaminas

Inicialmente, as Nitrosaminas foram encontradas nos medicamentos da classe das “sartanas” (como valsartana, ranitidina, nizatidina e metformina. Entretanto, a origem de sua formação varia entre esses produtos.

Por exemplo, a origem de formação da N-nitrosodimetilamina (NDMA) na ranitidina e nizatidina ocorre via reações químicas do fármaco. Enquanto em BRAs (bloqueadores dos receptores de angiotensina II) e metformina ocorre devido à contaminação de solvente ou outras fontes.

Em estudos de estabilidade acelerada realizados pela FDA na ranitidina, os níveis de NDMA aumentaram com o tempo, fazendo com que se chegasse à hipótese mais provável de que as reações de estado sólido impactam diretamente. Isso estabelece que alguns IFAs são intrinsecamente propensos à formação de nitrosaminas.

Reações de formação de nitrosaminas

A reação exata para a formação de nitrosaminas não é aparente. A orientação da FDA mostra a seguinte reação:

Reação de formação das impurezas nitrosaminas.

No entanto, uma revisão recente noJournal of Organic Chemistry mostra uma reação ligeiramente diferente ocorrendo em água clorada contendo sais de nitrito:

Reação de formação quimica das impurezas nitrosamina ocorrendo em água clorada contendo sais de nitrito

Fontes de aminas que culminam na formação de nitrosaminas

De acordo com a FDA, a formação de nitrosaminas é possível na presença de aminas secundárias, terciárias ou quaternárias e sais de nitrito em condições ácidas. Os sais de nitrito são amplamente utilizados na química orgânica sintética e largamente difundidos no meio ambiente.

Outros compostos que devem ser considerados são os solventes de amida, por ser outra fonte de aminas secundárias, podem reagir para formar nitrosaminas.

A dimetilamina, por exemplo, pode ser uma impureza na dimetilformamida que em conjunto com ácido nitroso pode formar NDMA. A trimetilamina também pode conter aminas secundárias que podem formar nitrosaminas. A orientação emitida pela FDA indica que o nível de impureza da amida precisa ser determinado para cada IFA.

Observado em suas análises, a FDA pode constatar:

  • Contaminação por nitrosaminas em solventes frescos;
  • Presença de impurezas de nitrito de sódio nos materiais de partida;
  • Aminas secundárias como impurezas em algumas matérias-primas;
  • Contaminação cruzada com nitrosaminas.

Em conjunto com as observações acima, a FDA sugere que as impurezas de nitrito em excipientes podem reagir com aminas secundárias e terciárias e formar nitrosaminas. Esse tipo de reação pode ocorrer em produtos farmacêuticos por meio de um processo de estado sólido.

Segundo a agência regulatória, a cadeia de fornecimento de todas as matérias-primas é um fator essencial na prevenção da contaminação por nitrosaminas. Também afirmam que os solventes recuperados podem representar um risco para impurezas de nitrosaminas.

Recomendação da FDA aos fabricantes de IFAs e medicamentos

Em consequência da formação variada de nitrosaminas e dos resultados obtidos nesses últimos meses, a FDA divulgou uma série de recomendações aos fabricantes de IFAs e Medicamentos, são elas:

  • Avaliar o risco de impurezas de nitrosaminas em IFAs, produtos comercializados e produtos sob aplicações aprovadas e pendentes. As avaliações de risco devem ser realizadas em tempo hábil com base na priorização dos medicamentos.
  • Realizar testes de confirmação quando houver qualquer risco de presença de impurezas de nitrosaminas. Devido às propriedades físico-químicas das nitrosaminas (baixos pesos moleculares, alguma volatilidade e alta toxicidade), os métodos analíticos para nitrosaminas precisam de especificidade, excelente separação cromatográfica e capacidade de detecção altamente sensível.
  • Se forem detectadas nitrosaminas acima do LOQ, o fabricante (IFA ou Produto Acabado) deve desenvolver uma estratégia de controle apropriada para garantir que a nitrosamina permaneça abaixo do nível de 26,5 ng/dia. O fabricante deve relatar as mudanças implementadas para prevenir ou reduzir as impurezas de nitrosaminas em IFAs e medicamentos ao FDA. Isso inclui o envio de qualquer alteração do Drug Master File (DMF) de acordo com 21 CFR 314.420(c) e alterações nos aplicativos aprovados conforme exigido em 21 CFR 314.70 e 314.97 e pedidos pendentes em 21 CFR 314.60 e 314.96.

Como se adiantar perante as demandas atuais de avaliação de risco

Independente se mediante aos órgãos regulatórios internacionais ou nacionais, a avaliação de riscos para nitrosaminas vem acontecendo desde 2020. Agora em 2022, a seleção de medicamentos a serem analisados deve ser ampliada.

A InsilicAll é uma empresa que nasceu fundamentada em tecnologia e ciência. Possui ampla experiência em química orgânica, química analítica, química de estado sólido e análises toxicológicas, requisitos essenciais para ajudar as empresas a cumprirem toda a gama de recomendações da FDA, ANVISA e EMA.Â

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