A questão das impurezas de nitrosaminas emergiu como o centro da atenção regulatória mundial em junho de 2018. Dentre todas as nitrosaminas, aquela mais comumente encontrada sob níveis elevados em medicamentos é a N-nitrosodimetilamina (NDMA), a qual fora inicialmente encontrada em IFAs para certos medicamentos destinados ao controle da pressão arterial.
Apesar da sua alta capacidade carcinogênica e genotoxicidade, espera-se que não apresente risco ao ser consumida em baixos níveis de forma pontual. Entretanto, o risco de desenvolver câncer aumenta caso os pacientes sejam expostos a ela sob níveis elevados e/ou por longos períodos de tempo
A Food and Drugs Administration (FDA – Agência regulatória dos EUA), alinhada com os demais órgãos regulatórios mundiais, expressa a necessidade de implementar uma estratégia de gerenciamento de risco para identificar e minimizar o teor de nitrosaminas em qualquer produto farmacêutico.
Para atingir esse objetivo, deve-se adotar estratégias diversificadas que visam cobrir toda a cadeia de fabricação do medicamento. Desde a fabricação dos IFAs, seleção dos componentes para a produção do medicamento, até o processo de envase do mesmo. Além de ser necessário analisar todos os parâmetros do processo produtivo a fim de que não haja contaminação cruzada.
Recomendações do FDA para inibir a formação de nitrosaminas
Segundo estudos da FDA, ao analisarem nitritos (substância de formação de nitrosaminas) identificaram sua presença em uma variedade de excipientes comumente usados, assim como água. Os nitritos podem levar à formação de INIFAMs (Impurezas de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos, do inglês Nitrosamine drug substance related impurities – NDSR) em certos medicamentos.
Conheça mais sobre os INIFAMs
Os INIFAMs podem ser gerados durante a fabricação ou durante o período de armazenamento do medicamento. As atualizações mais recentes feitas pela FDA identificam que os INIFAMs são semelhantes, em sua estrutura, ao ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que contaminam. A FDA ainda indica que em alguns casos, a causa raiz da formação de INIFAMs é atribuída a impurezas de nitrito advindo de excipientes, onde é mais facilmente encontrado do que em IFAs.
Como atuar na inibição da formação de nitrosaminas, segundo FDA
Diante da sugestão da FDA, os fabricantes devem considerar o uso de certos antioxidantes ou excipientes, como carbonato de sódio (Na₂CO3), em seus medicamentos. Sua utilização se deve a ação inibitória da formação de impurezas de nitrosaminas.
Essas abordagens foram descritas em atualização recente sobre possíveis estratégias de mitigação para reduzir o risco de impurezas de nitrosaminas em medicamentos. A atualização foi motivada por relatos de certos tipos de impurezas de nitrosaminas que se formaram em “vários outros medicamentos” além das sartanas.
A atualização destina-se a complementar a orientação da FDA de 2020, já divulgada, em um guia que foi elaborado a fim de orientar os fabricantes de IFAs e as indústrias de medicamentos quanto ao controle de nitrosaminas.
Pode-se dizer que o Estados Unidos liderou as ações sobre o risco de nitrosaminas no mundo, concomitantemente a ele a European Medicines Agency (EMA – Agência Regulatória Européia) e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA – Agência Regulatória Brasileira) também emitiram seus próprios guias e resoluções, além de iniciaram estudos acerca dos riscos gerados pelas nitrosaminas.
- Resoluções EMA: Nitrosamine impurities
- Guia FDA: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs
- Guia ANVISA: Guia sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos
Uma estratégia de mitigação descrita na orientação de 2020 pela FDA, exige um programa de qualificação de fornecedores para avaliar possíveis impurezas em fornecedores e lotes de excipientes. A FDA comunicou que: “esta é apenas uma estratégia, e outras abordagens podem ser igualmente ou mais eficazes no controle dos níveis de nitrosamina”.
Agentes inibitórios de formação de nitrosaminas
“A primeira dessas possíveis estratégias de mitigação é derivada de reports na literatura que comprovam que antioxidantes comumente usados, como ácido ascórbico (vitamina C) ou alfa-tocoferol (vitamina E), inibem a formação de nitrosaminas com base em dados de estudos in vitro de fluido gástrico humano.” escreveu a FDA em sua atualização.
O efeito inibitório que o ácido ascórbico tem na formação de nitrosaminas foi observado já em 1976, quando os pesquisadores propuseram que a forma de dosagem final de “IFAs facilmente e rapidamente nitrosáveis” deve incluir ácido ascórbico.
Um estudo mais recente apresentando no Journal of Pharmaceutical Sciences, também citado na atualização de nitrosaminas da FDA, examinou a eficácia de antioxidantes e aminoácidos como inibidores da formação de nitrosaminas em farmacêuticas sólidas orais (FFSO).
Pesquisadores da Merck e coautores testaram uma variedade de inibidores, incluindo ácido ascórbico, ascorbato de sódio, a-tocoferol, ácido cafeico e ácido ferúlico contra cloridrato de 4-feilpiperidina (4-PPHCl), encontrando redução de nitrosamina de mais de 80% com o uso desses cinco inibidores.
Análise de dosagem sólida oral após estresse a 50ºC/75% RH durante 1 mês
Para Nanda e coautores do estudo, “ele demonstrou preliminarmente que a adição de antioxidantes às formulações pode inibir significativamente a formação de nitrosaminas em medicamentos”, como uma forma de inibir o agente nitrosante disponível no excipiente. Também foi descoberto que os aminoácidos glicina, lisina e histidina inibem efetivamente a formação de nitrosaminas em solução. “Demonstrando, pela primeira vez, que a inibição da formação de nitrosaminas em formas farmacêuticas sólidas orais é realmente viável com inibidores adequados”.
Ainda outra abordagem proposta pela FDA exige o uso de certos excipientes, como carbonato de sódio (Na₂CO3), para “modificar o microambiente para pH neutro ou básico”. Esse princípio, escreveu a agência, “deveria, em princípio, inibir a formação de nitrosaminas”.
Existe uma melhor abordagem?
Independentemente da abordagem adotada, a FDA disse que “cada fabricante deve determinar o benefício potencial e demonstrar a adequação de qualquer abordagem de reformulação”.
Para os requerentes que pretendem reformular seus produtos, pode-se enviar reports e memorandos sem agendar uma reunião com a FDA. A agência disse que quaisquer mudanças na formulação podem ser feitas desde que estejam alinhadas com as boas práticas de fabricação atuais.
Primeiros passos para controle de nitrosaminas
A primeira fase a se iniciar é a de avaliação dos seus IFAs e Medicamentos quanto à presença de nitrosaminas e seus formadores. Toda a cadeia de produção deve ser investigada, da produção ao tempo de vida de prateleira. Aqui na InsilicAll, utilizamos metodologia in silico com Inteligência Artificial e Big Data para auxiliar essas avaliações de alta precisão.
Caso algum risco de formação de nitrosaminas seja encontrado, ele é analisado detalhadamente e pode ser mitigado ou alguma medida de controle é recomendada. Para isso, é necessário uma equipe multidisciplinar, envolvendo toxicologistas, quimio e bioinformatas, além de químicos e biotecnologistas. Só assim é garantida uma análise precisa.
Com seu documento regulatório em mãos, você saberá se deve ou não prosseguir para outras etapas de análises de bancada ou seu medicamento deverá passar por alguma mudança significativa de formulação. Essa documentação deve ser entregue na agência regulatória vigente no seu país para dar início às próximas etapas.
Caso tenha alguma dúvida sobre o assunto, entre em contato ou deixe nos comentários. Nós temos as pessoas certas para conversar com você sobre os riscos apresentados por nitrosaminas e as melhores maneiras de garantir segurança para seus produtos.
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