Avaliação da genotoxicidade de
uma impureza complexa N-nitroso
relacionada ao valsartan
Recentemente, foi apresentada a formação de impurezas N-nitrosaminas mutagênicas e carcinogênicas durante a fabricação de bloqueadores de angiotensina-II contendo tetrazol (sartanas, comumente utilizados no tratamento de insuficiência cardíaca e pressão alta). No entanto, nitrosaminas pontenciais complexas relacionadas ao IFA, também podem ser formadas sob certas condições, ou seja, através da nitrosação de aminas vulneráveis em substâncias medicamentosas na presença de nitrito.
Uma análise do IFA da valsartana mostrou que uma impureza N-nitrosamina complexa, quimicamente designada como (S)-2-(((2′-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1′-bifenil]-4- il)metil)(nitroso)amino)- ácido 3-metilbutanóico (denominada impureza complexa N-nitroso da valsartana) pode se formar.
A impureza mostrou ser desprovida de potencial mutagênico no teste Ames (OECD 471). De acordo com ICH M7, as impurezas que não são mutagênicas seriam consideradas impurezas de Classe 5 e controladas de acordo com as diretrizes ICH Q3A (R2) e B (R2).
Classe 5: nenhum alerta estrutural ou estrutura de alerta com dados suficientes para demonstrar falta de mutagenicidade ou carcinogenicidade. Tratar como impureza não mutagênica.
Ainda assim, certas autoridades reguladoras levantaram a preocupação de que o teste de Ames pode não ser suficientemente sensível para detectar um potencial mutagênico de nitrosaminas e solicitaram um estudo in vivo confirmatório, usando um modelo de genotoxicidade animal transgênico. Os dados do ensaio realizado no modelo Muta™ Mice mostraram que o resultado, igualmente, não foi mutagênico, indicando que o teste de Ames é, sim, um sistema de teste sensível para avaliar o potencial mutagênico das nitrosaminas.
O Ames é uma leitura qualitativa adequada para mutagenicidade e, portanto, um teste adequado para auxiliar na previsão do potencial carcinogênico.A longo prazo, espera-se que um conjunto de dados maior mostre que as N-nitrosaminas não são uma exceção no que diz respeito à abordagem de avaliação de um potencial mutagênico e apoiará o uso do teste de Ames para apoiar e justificar o uso de limites mais altos do ICH Q3A/Q3B.
Esses dados são importantes tanto para cientistas da indústria quanto autoridades reguladoras, para informar e refinar a avaliação de segurança de impurezas de nitrosamina.
