Nitrosaminas não os únicos contaminantes de IFAs, desde 2021 a classe dos azidos (organo azidos) tem sido investigada por agências internacionais, que notificaram a presença desta impureza no ativo ‘losartana potássica’, bem como em outros fármacos pertencentes à classe das sartanas.
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Dentre os órgãos internacionais de alta relevância temos a “Diretoria Europeia para a Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde” (do inglês, EDQM), ela faz parte do Conselho da Europa que tem as suas origens e estatutos na “Convenção sobre a Elaboração de uma Farmacopeia Europeia.”
Ainda que os alertas sobre a possibilidade de conter azidos em IFAs tenha se iniciado no primeiro semestre de 2021, somente em setembro do mesmo ano a EDQM se manifestou e emitiu uma nota informando sobre os resultados da investigação que havia demonstrado que a impureza “azido”, identificada em IFAs pertencentes à classe das sartanas, possuía potencial mutagênico, tendo apresentado resultado positivo no teste Ames (teste de mutagenicidade bacteriana).
No âmbito internacional, existem alguns outros órgãos de extrema relevância além das agências Food and Drugs Administration (FDA) e European European Medicines Agency (EMA). São ele:
- Europa: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare – EDQM
- Canadá: Health Canada
- Reino Unido: Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency – MHRA
- Austrália: Therapeutic Goods Administration – TGA
- Cingapura: Health Sciences Authority – HSA
- Suíça: Swissmedic
Todos eles, após estarem alertas sobre os azidos, começaram a se mover de forma a controlar esta substância nos medicamentos de seus respectivos países. No Brasil, ocorreu o recolhimento de alguns dos medicamentos alvos, o processo aconteceu de forma voluntária como forma de prevenção por parte das empresas. A Anvisa recomenda que as empresas façam a avaliação de seus produtos para essa impureza e aguarda o envio da documentação necessária, similar ao processo das nitrosaminas. Confira os produtos irregulares aqui.
Mas espere um momento, o que são esses azidos?
Especificamente, são os organos azidos as impurezas encontradas em medicamentos. Eles são moléculas orgânicas que contém em sua estrutura o grupo funcional azida (-N3). São potencialmente mutagênicos e estão classificados na classe 3 segundo o ICH M7.
Nota: Classe 3: Alerta estrutural, não relacionada à estrutura da substância medicamentosa; sem dados de mutagenicidade. – Controlar dentro ou abaixo dos limites aceitáveis (TTC apropriado) ou realizar ensaio de mutagenicidade bacteriana.
- Se não mutagênico = Classe 5
- Se mutagênico = Classe 2.
Nota 2: TTC, do inglês Threshold of Toxicological Concern. “Limiar de Preocupação Toxicológica”, sua abordagem é uma forma de caracterização de risco na qual as incertezas decorrentes do uso de dados de outros compostos são equilibradas com o baixo nível de exposição.
O grupamento das azidas orgânicas consiste em 3 nitrogênios ligados (N3), e apresenta uma grande variedade de formas de obtenção como, inserção do grupo N3, inserção de um grupo N2, inserção de um átomo de nitrogênio, clivagem de triazinas e rearranjo de azidas. Segundo sua distribuição eletrônica, ela apresenta ressonância, e pode ser representada pelas 3 formas exemplificadas na imagem acima (caso você se depare com alguma delas, já sabe do que se trata). São compostos bastante interessantes à indústria por sua redução à aminas, moléculas fundamentais na formação de nitrosaminas (substâncias potencialmente carcinogênicas e genotóxicas).
Reação de formação de forma simplificada.
Se utilizando da estrutura das sartanas, os organo azidos podem ser formados em reação a um bom grupo abandonador, por meio da substituição nucleofílica total da molécula por um N3-. Posições reativas da molécula também podem dar lugar a um N3; por substituição ou ciclização. Lembrando que a reação pode acontecer em apenas um sítio reativo ou dois, como acontece no caso das Losartana.
Nota: Grupo abandonador: Um átomo ou grupo (carregado ou neutro) que leva consigo o par de elétrons quando substituído por outro grupo ou átomo mais reativo.
Partimos desse entendimento sobre a substituição de um grupo abandonador por uma molécula de N3–, levando (para) a formação de um organo azido. Entretanto, é necessário considerar cada reação com seus substratos utilizados. Na rota de síntese outras impurezas podem ser formadas, a depender sempre do processo e dos componentes disponíveis.
No caso específico da Losartana, por intermédio de reações específicas, pode-se derivar dois tipos de impurezas. Sendo a Impureza 2, aquela presente nos medicamentos recolhidos.
É importante salientar que a recomendação da Anvisa é de que os pacientes não deixem de fazer uso dos medicamentos (sartanas), e que estes “são seguros e eficazes no controle do tratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca, reduzindo significativamente o risco de derrame e infarto.”
A formação dessas impurezas não se aplica apenas à classe das sartanas, ainda que tenham sido elas as primeiras investigadas e precursoras do alerta às agências. Deve-se analisar minuciosamente a rota de síntese e materiais de partida dos medicamentos e cosméticos, e a partir daí é que as impurezas passam a ser buscadas, in silico ou in vitro.
Assim como as nitrosaminas, o teor dessa impureza deve ser controlado para que não exceda o teor máximo permitido. Esse valor é encontrado a partir da dosagem do medicamento, informações toxicológicas e seu próprio TTC.
Deve-se, então, fazer a busca qualitativa e quantitativa (quando necessário) dos organo azidos e caso encontrada a impureza a níveis acima dos estabelecidos, deve-se seguir com as recomendações já propostas anteriormente (vide o Guia para o controle de nitrosaminas). A realização das alterações devem ser propostas e um pós-registro deve ser realizado para regularização da nova rota.
*Autor colaborador: Dr. Celso R. Nicoleti
*Autora colaboradora: Lucélia Gomes Rodrigues
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