Atualizações do questionário da EMA sobre contaminação por nitrosaminas
A European Medicines Agency (EMA), agência responsável pela avaliação científica, supervisão e monitorização da segurança dos medicamentos na União Europeia, publicou um questionário de avaliação de contaminação por nitrosaminas em fevereiro do ano vigente.
Esse documento fornece informações sobre quais são os fatores de risco conhecidos para a contaminação e/ou formação de nitrosaminas, além de orientações sobre quais medicamentos para uso humano devem ser avaliados para a presença de nitrosaminas, como realizar e o que priorizar na avaliação e como proceder caso haja atualizações.
O documento passou por algumas revisões e a última (Rev. 11) foi divulgada em 29 de julho de 2022. A seguir, um resumo das respectivas adições nos textos de resposta às perguntas individuais:
(Rev. 8) 4. Quais são os fatores de risco atualmente identificados para a presença de nitrosaminas?
Os fatores de risco para a formação da impurezas foram divididos em três categorias:
A) Fatores de risco na fabricação da IFAs: reações químicas que levam à formação de nitritos como fonte
de impurezas de nitrosaminas;
B) Fatores de risco na fabricação do produto acabado: outras causas químicas de formação de nitrito;
C) Fatores de risco em relação aos aspectos de Boas Práticas de Fabricação: literatura técnica sobre a química da formação de nitrosaminas. Saiba mais sobre a química das nitrosaminas neste artigo.
(Rev. 10) 5. O que fazer se, após o envio das respostas da Etapa 1 e/ou da Etapa 2, forem identificadas novas informações (por exemplo, relacionadas a novos fatores de risco potenciais ou causas raízes)?
Na atualização da resposta, as expectativas sobre os titulares de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) são especificadas da seguinte forma:
1) A avaliação de risco deve ser reexaminada à medida que novas informações sobre potenciais fontes de contaminação por nitrosaminas estiverem disponíveis;
2) As perguntas 4 (fatores de risco) e 10 (limites) do documento de perguntas e respostas devem ser revisadas rotineiramente para atualizações.
Atenção especial deve ser dada às fontes de nitrosaminas de IFAs. A presença simultânea de traços de aminas e nitritos durante a formulação do produto final ou no armazenamento é considerada alto risco.
10. Que limites se aplicam às nitrosaminas em medicamentos?
“O guia ICH M7 define N-nitrosaminas como substâncias de “coorte de preocupação”, para as quais os limites em medicamentos referem-se à chamada ingestão aceitável específica da substância (IA) […], que está associado a um risco insignificante (risco teórico de câncer excessivo de
<1 em 100.000 ao longo da vida de exposição).
O cálculo de IA pressupõe uma administração ao longo da vida de exposição da dose máxima diária do medicamento e é baseado na abordagem descrita na diretriz ICH M7, bem como nos princípios descrito em relação à avaliação toxicológica no relatório de avaliação do
Artigo 5(3) do CHMP.”
(Rev. 8) 8. Como os testes confirmatórios devem ser conduzidos pelos titulares de AIM e fabricantes?
A resposta para esta pergunta especifica o caso em que a causa da contaminação por nitrosaminas está apenas na fase de fabricação do IFA. Se isso for comprovado, os testes confirmatórios podem ser limitados apenas ao IFA ou intermediários e não precisam ser estendidos ao produto acabado.
Os pré-requisitos para isso são:
- Nenhum risco adicional é identificado na avaliação de risco do produto acabado;
- O teste de um produto intermediário não revela nenhum risco adicional para as etapas de fabricação subsequentes do IFA;
- A justificativa para a estratégia em que apenas os intermediários e o IFA devem ser testados é cientificamente válida.
A responsabilidade pela estratégia do teste de confirmação é do titular de AIM. A estratégia de ensaio deve ser justificada pela avaliação de risco do produto acabado e documentada no sistema de qualidade farmacêutica do titular de AIM.
(Rev. 9, Rev. 10) 10. Que limites se aplicam às nitrosaminas em medicamentos?
Foram adicionadas sete nitrosaminas junto com os seus limites correspondentes na tabela da impureza. É explicitamente declarado que as autoridades não aceitem um teste de AMES (método para detecção de agentes químicos mutagênicos) negativo como a única evidência da ausência de propriedades mutagênicas
em uma nitrosamina.
O fato de que algumas nitrosaminas exibem mutagenicidade in vivo, apesar dos resultados negativos do teste de AMES, coloca a significância deste teste em perspectiva e testes adicionais são necessários para classificar um composto de nitrosamina como uma impureza Classe 5 (não mutagênica) – ICH M7.
Na última atualização da resposta, o N-nitroso dabigatrano e o valor limite associado foram adicionados à tabela, na qual foi adicionada uma coluna de “Fonte”, onde as substâncias ativas são indicadas em cada caso como uma fonte potencial das nitrosaminas correspondentes. Além disso, é explicado mais detalhadamente como o valor limite deve ser determinado se a substância ativa estiver presente no produto na forma de sal
ou outras formas.
(Rev. 10) 14. Qual é a abordagem para pedidos de AIM novos e em andamento?
Os requerentes devem projetar seus processos de fabricação e controles para prevenir ou, se possível, mitigar a presença de N-nitrosaminas em seus IFAs e produtos acabados.
A presença nitrosaminas deve ser avaliada como parte da Autorização de Introdução no Mercado da seguinte forma:
- Na fase de submissão;
- Durante o procedimento de avaliação da AIM.
O modelo completo dessa avaliação pode ser encontrado no site do CMDh.
(Rev.8) 15. Quando um teste para nitrosaminas deve ser incluído no dossiê de AIM?
1) Teste padrão do produto acabado para nitrosaminas
São necessários quando a causa da contaminação por nitrosaminas não é evidente ou quando pode ser demonstrado que a contaminação surgiu durante o processo de fabricação do produto acabado ou durante seu armazenamento (a referência ao armazenamento foi adicionada recentemente ao texto).
2) Seleção do ponto de controle no produto acabado, IFA ou estágio intermediário
O requisito de um limite a ser definido na especificação do produto acabado, mesmo que o ponto de controle não esteja no estágio do produto acabado, foi eliminado.
A inclusão do teste de nitrosaminas na especificação do produto acabado é dispensável se o nível da impureza estiver abaixo de 10% da ingestão aceitável (IA) relacionada à substância ativa ou produto acabado (a referência à IA do IFA é nova).
Um teste reduzido para nitrosaminas (skip-testing), de acordo com a definição ICH Q6A, é aceito se o conteúdo de uma única nitrosamina estiver abaixo de 30% da ingestão aceitável relacionada à substância ativa ou ao produto acabado.
(Rev. 9) 20. Quais são as medidas regulatórias tomadas pelas autoridades após a identificação de uma N-nitrosamina que excede a IA?
Esta questão e os esclarecimentos correspondentes foram incluídos recentemente no documento. Ele descreve as medidas regulatórias tomadas pelas autoridades para os chamados casos do “cenário A”
Um “cenário A” acontece quando uma ou mais nitrosaminas detectadas em um produto acabado estão acima do limite de IA ou quando a soma de todas as nitrosaminas detectadas excede o risco de 1 em 100.000 ao longo da vida.
Para este cenário, uma autoridade pré determinada assume a liderança na análise das informações disponíveis e fornece uma avaliação preliminar do caso. A criticidade do medicamento é avaliada de acordo com os requisitos do documento EMA “Critérios para classificação de medicamentos críticos para uso humano e veterinário”.
