As N-nitrosaminas são um grupo de compostos com elevada toxicidade que está atraindo bastante atenção nesses últimos anos. Falar sobre elas é falar sobre seu impacto em questões de toxicologia regulatória em IFAs (ingredientes farmacêuticos ativos) e outros medicamentos.
Alguns dos compostos desse grupo apresentam grave risco à saúde humana podendo contribuir
para a indução de câncer e atividades mutagênicas, quando expostas acima dos níveis aceitáveis
e por longos períodos de tempo. E em diversas concentrações, diariamente, somos expostos à
N-nitrosaminas.
FDA (Food and Drug Administration), EMA (European Medicines Agency) e Anvisa já emitiram resoluções acerca dessa polêmica. No Brasil, atualmente, passa a valer a RDC 494/2021 desde abril deste ano. A Agência vem trabalhando para o controle e regulação desses compostos nas atividades da indústria, fornecendo informações e orientações importantes aos fabricantes.
Neste artigo, abordaremos o que são as N-nitrosaminas, sua estrutura, onde são encontradas e de onde vem, a importância da sua retirada no mercado e como a Anvisa está lidando com isso. Então, se for do seu interesse ou tiver alguma dúvida sobre o tema, nos acompanhe nessa leitura, pois separamos os pontos mais importantes para quem quer dominar o assunto.
As N-nitrosaminas, constituem uma classe de compostos caracterizados pela ligação de um grupo nitroso (-N=O) a um grupo funcional amina (>N-), os N-nitrosos. Dentre os compostos dessa classe, alguns são considerados carcinógenos e podem apresentar ações teratogênicas, genotóxicas e mutagênicas em humanos e animais.
Em 1954 uma dupla de cientistas ingleses, John Barnes e Peter Magee, reportaram a associação entre: danos hepáticos em ratos e a N-nitrosodimetilamina (NDMA), observação inédita para a época. Em 1956, apenas dois anos depois, estes mesmos pesquisadores confirmaram a indução de tumores hepáticos em ratos, alimentados por ração enriquecida com nitritos. Também descobriram que outros compostos N-nitrosos eram a causa do aparecimento de câncer no fígado, pulmões e de intoxicações alimentares potencialmente fatais. Atraindo a atenção de toda comunidade científica para os compostos N-nitrosos.
A partir de então, as N-nitrosaminas tornaram-se objeto de intensos estudos toxicológicos. Elas podem estar presentes em uma grande variedade de produtos como alimentos defumados e grelhados, laticínios e vegetais; bebidas; amostras biológicas como saliva, sangue e tecidos; agrotóxicos; produtos advindos de borracha; amostras ambientais como solo, água, efluentes e ar; cosméticos, medicamentos como IFAs dentre outros.
As N-nitrosaminas são geralmente formadas ou sintetizadas pela reação de uma amina (secundária, terciária ou quaternária) com agentes nitrosantes, como sais de nitrito em condições ácidas ou ácido nitroso, do tipo NOx. Hoje, sabe-se que seus agentes formadores podem ter origens diversas, como excipientes e solventes. Cliquei aqui para se aprofundar mais no tema.
Para se aprofundar a respeito da quimica das nitrosaminas, seus procursores, estrutura, formação e bioativação; clique aqui e acesse esse artigo atualizado.
Elas são absorvidas principalmente pelo trato gastrintestinal, podendo ser absorvidas através
da pele, ainda que com menor rapidez e porcentagem. Não são bioacumuladas e requerem ativação metabólica para exercerem sua ação mutagênica e carcinogênica. O principal órgão de biotransformação das nitrosaminas é o fígado, outros tecidos também podem biotransformar.
Diante do panorama toxicológico, é explicado porque a preocupação de órgãos do mundo todo em retirar as N-nitrosaminas do mercado, ou reduzi-las consideravelmente. FDA, EMA
e Anvisa já vêm se movimentando nessa direção a alguns anos.
Desde 2019, a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) vem publicando resoluções como a RDC 283/2019 a fim de estabelecer regras para investigação, controle e eliminação das nitrosaminas. O Brasil conta agora com o Programa Especial de Monitoramento de Nitrosaminas em Medicamentos, criado pela Anvisa para aprofundar as investigações sobre
a presença de impurezas do tipo nitrosamina em insumos farmacêuticos ativos.
O foco dessa ação são os medicamentos das classes conhecidas como sartanas (do grupo BRA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II), geralmente usados para controle de pressão alta. Desde então, observou-se o aparecimento de relatos de que outros insumos farmacêuticos ativos de outras classes terapêuticas também são precursores conhecidos ou suspeitos de conterem NDMA e outras nitrosaminas também potencialmente carcinogênicas.
O programa teve início em Setembro de 2020 e é coordenado pela Agência em parceria com o Instituto Nacional de Controle de Qualidade (INCQS/Fiocruz). A partir de então a Anvisa criou o “Guia sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos” que expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas com relação a procedimentos, rotinas e métodos considerados adequados ao cumprimento de requisitos técnicos ou administrativos exigidos pelos marcos legislativo e regulatório da Agência. Este guia conta com a contribuição de terceiros e ainda não chegou à sua versão definitiva, que será formulada a partir de setembro de 2021.
Para os fármacos do grupo ARA/BRA (antagonistas do receptor de angiotensina II), foi estipulado que após o dia 31/12/2021 será inaceitável concentrações de nitrosaminas (acima de 0,03 ppm), segundo a resolução RDC 494/2021. Outros medicamentos deverão seguir o Guia acima, e provavelmente contarão com alguma futura norma regulamentadora que restrinja a presença das N-nitrosaminas em sua composição, fazendo com que muitas formulações passem por revisão e adequação ao longo dos próximos anos.
Dado o grande número de laboratórios no país, quanto antes a revisão dos medicamentos forem feitas, menos caótico se tornará o cenário após a manifestação da Anvisa liberando essa nova resolução. Afinal, todos conhecem a velha lei do mercado sobre oferta e procura.
Conheça mais sobre a legislação e as etapas do processo de banimento das nitrosaminas em medicamentos, lendo este artigo aqui. Não perca os prazos estipulados e saiba quais RDCs foram publicadas até o momento, esteja em dia com a Anvisa.
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Em 1954 uma dupla de cientistas ingleses, John Barnes e Peter Magee, reportaram a associação entre: danos hepáticos em ratos e a N-nitrosodimetilamina (NDMA), observação inédita para a época. Em 1956, apenas dois anos depois, estes mesmos pesquisadores confirmaram a indução de tumores hepáticos em ratos, alimentados por ração enriquecida com nitritos. Também descobriram que outros compostos N-nitrosos eram a causa do aparecimento de câncer no fígado, pulmões e de intoxicações alimentares potencialmente fatais. Atraindo a atenção de toda comunidade científica para os compostos N-nitrosos.
A partir de então, as N-nitrosaminas tornaram-se objeto de intensos estudos toxicológicos. Elas podem estar presentes em uma grande variedade de produtos como alimentos defumados e grelhados, laticínios e vegetais; bebidas; amostras biológicas como saliva, sangue e tecidos; agrotóxicos; produtos advindos de borracha; amostras ambientais como solo, água, efluentes e ar; cosméticos, medicamentos como IFAs dentre outros.
As N-nitrosaminas são geralmente formadas ou sintetizadas pela reação de uma amina (secundária, terciária ou quaternária) com agentes nitrosantes, como sais de nitrito em condições ácidas ou ácido nitroso, do tipo NOx. Hoje, sabe-se que seus agentes formadores podem ter origens diversas, como excipientes e solventes. Cliquei aqui para se aprofundar mais no tema.
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Indice de links utilizados:
- Controle de impurezas de nitrosaminas em medicamentos
- Leislação, ANVISA e nitrosaminas
- Nitrosaminas, toxicologia regulatória e sanidade.
- Fluxo InsilicAll para qualificação de nitrosaminas
- A quimica das nitrosaminas
- RDC 283/2019
- RDC 494/2021
- Guia 50: sobre o controle de nitrosaminas em insumos farmacêuticos ativos e medicamentos
- ANVISA - Agência Nacional de Vigilência Sanitária
- EMA - European Medicines Agency
- FDA - Food and Drugs Administration
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Somos a primeira empresa LATAM que empodera a indústria farmacêutica em seus desafios de drug discovery e em toxicologia regulatória aplicando IA e automação biológica. Com nosso modelo SaaS aumentamos a taxa de sucesso de nossos clientes levando medicamentos inovadores para os pacientes de forma mais rápida e garantindo a segurança toxicológica de sua produção. Nossa missão de entregar a melhor tecnologia com o menor impacto (ESG) nos permite garantir para nossos clientes a otimização de tempo, custos e experimentação animal em seus processos.
Trabalhamos para aumentar a taxa de sucesso em levar medicamentos inovadores para as necessidades dos pacientes, diminuindo o cronograma, os custos e o tempo para que um novo produto chegue à sociedade. Para isso, nossa empresa integra IA, computação e automação biológica para acelerar o design de novas moléculas e proteínas terapêuticas.
